Исследование структурных свойств и мутаций вируса СПИДа на основе компьютерного моделирования, химического синтеза и медицинского тестирования

Задание 3.2.05 «Исследование структурных свойств и мутаций вируса СПИДа на основе компьютерного моделирования, химического синтеза и медицинского тестирования»
Государственной программы научных исследований Ковергенция (2012-2013гг.)

Целью задания является построение методами молекулярного моделирования структурных комплексов аналогов β-GalCer с петлей V3 ВИЧ-1 и, исходя из их энергетических и конформационных характеристик, осуществление компьютерного дизайна водорастворимых форм гликолипида, эффективно взаимодействующих с доменом V3 белка gp120 вируса, с их последующим синтезом и тестированием на противовирусную активность.

Высокая точность и достоверность расчетов, гарантированные совместным использованием новейших методов компьютерного моделирования и рентгеновских данных высокого разрешения, должны обеспечить благоприятные условия для получения оригинальной информации о структуре комплексов, формируемых петлей V3 ВИЧ-1 с галактозилцерамидом и его водорастворимыми аналогами. В результате реализации проекта будут определены трехмерные структуры производных гликолипида, которые, проявляя высокую аффинность связывания с петлей V3, блокируют ее структурно жесткие сегменты, входящие в функционально активные участки белка gp120 ВИЧ-1 – слабые звенья в системе защиты вируса. Очевидно, что их синтетические “копии”, созданные и апробированные в результате реализации проекта, могут сформировать новый класс молекул, представляющий перспективные фармакологические субстанции для создания эффективных лекарственных препаратов для терапии СПИДа.

Исполнители задания:
Объединенный институт проблем информатики Национальной академии наук Беларуси

Участники проекта:
От ОИПИ НАН Беларуси
А.В. Тузиков (д.ф.-м.н., профессор);
А.М. Андрианов (д.х.н);
И.В. Анищенко (аспирант);
Р.С. Сергеев (аспирант);
Ю.В. Корноушенко (аспирант);
И.А. Кашин (студент)

Список литературы:

1. Andrianov A. M. // Expert Opin. DrugDiscov. 2011. Vol. 6. P. 419–435.

2. Sirois S., Sing T., Chou K. C. // Curr. Protein Pept. Sci. 2005. Vol. 6. P. 413−422.

3. La Rosa G. J., Davide J. P., Weinhold K. et al. // Science. 1990. Vol. 249. P. 932–935.

Полученные ранее результаты (задание ГПНИ Информатика и космос, 2011):

ОИПИ НАН Беларуси совместнос ИБОХ НАН Беларуси и РНПЦ ЭМ МЗ РБ впервые осуществлен компьютерный дизайн водорастворимого аналога β -галактозил-церамида – потенциального ингибитора репликации ВИЧ-1 – на основе анализа межмоле-кулярных взаимодействий интактного гликолипида с центральной областью петли V3 белка gp120 оболочки вируса. Путем расчета величин свободной энергии образования комплексов этого производного β -GalCer с пептидами петли V3 предсказана высокая вероятность проявления им противовирусной активности. Данные компьютерного моделирования подтверждены результатами первичных медицинских испытаний синтезированного соединения. В связи с этим, сконструированный аналог β -GalCer может рассматриваться как базовая структура для создания его модифицированных форм, ингибирующие свойства которых, как следует из проведенных исследований, могут быть корректно оценены методами молекулярного моделирования.

Такой подход к разработке новых лекарственных препаратов для терапии СПИДа, предполагающий использование на первом этапе исследований современных компьютерных методологий, позволит провести рациональный отбор наиболее перспективных молекул, способных к эффективной блокаде петли V3 ВИЧ-1, с целью их последующего синтеза и тестирования на анти-ВИЧ активность.

Результаты исследования могут быть использованы в работах для Министерства здравоохранения РБ по созданию на основе гликолипидов новых эффективных анти-ВИЧ агентов, блокирующих критический для клеточного тропизма участок оболочки вируса.

Одной из проблем терапии вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) является его высокая мутагенность. Появление мутаций в определенных участках генома вируса может стать причиной выработки его устойчивости к антиретровирусным препаратам, применяемым в ходе лечения. Поэтому при выборе схемы терапии необходимо знать, какие из мутаций ведут к резистентности и как они связаны друг с другом. Для решения этой задачи разработаны и программно реализованы алгоритмы анализа первичных последовательностей белков ВИЧ, позволяющие оценить, насколько выявленные мутации связаны с применением конкретных лекарственных препаратов, а также определить взаимозависимые мутации.

Рисунок — Наиболее характерные структурные комплексы пептидов Gly-Pro-Gly-Gln-Ala-Phe (а) и Gly-Pro-Gly-Arg-Ala-Phe (б) петли V3 ВИЧ-1 с аналогом -GalCer, построенные методами компьютерного молекулярного моделирования. Пунктирными линиями обозначены водородные связи. Использованы следующие условные обозначения: Gal — галактоза, Sph — сфингозиновое основание

(ОИПИ НАН Беларуси, научный рук. – д.ф.-м.н. А.В. Тузиков, осн. исп. – И.В. Анищенко, Р.С. Сергеев)
ИБОХ НАН Беларуси, научный рук. - д.х.н. Андрианов А.М.
РНПЦ ЭМ МЗ РБ, научный рук. - д.м.н. Еремин В.Ф)

Публикации авторов
Статьи в журналах

A.M. Andrianov, I. Anishchenko, and A.V. Tuzikov. Discovery of Novel Promising Targets for Anti-AIDS Drug Developments by Computer Modeling: Application to the HIV-1 gp120 V3 Loop. J. Chem. Inf. Model., 51 (10), 2011, 2760–2767.

А. М. Андрианов, И. В. Анищенко. Компьютерное моделирование потенциальных ингибиторов репликации ВИЧ-1 подтипа А как основа для рационального дизайна эффективных противовирусных препаратов. Биомедицинская химия. - 2011. - Т. 57, вып. 2. - С. 161-173

I.V. Anishchenko, A.M. Andrianov, A.V. Tuzikov. Molecular Modeling of Structural Complexes of Glycosphingolipids with the HIV-1 GP120 V3 Loop as a Framework for the Development of Anti-Aids Drugs of a New Generation. Nonlinear Phenomena in Complex Systems, vol.14, n. 3, 2011, 309-318.

Ю.В. Корноушенко, И.В. Анищенко, А.В. Тузиков, А.М. Андрианов. Определение инвариантных элементов структуры третьего вариабельного домена белка gp120 ВИЧ-1 методами молекулярного моделирования. Математическая биология и биоинформатика. Т. 6, № 2, 2011, 298–311.

А.М. Андрианов, И.В. Анищенко, М.А. Кисель, В.А. Николаевич, В.Ф. Еремин, И.И. Кучеров, А.В. Тузиков. Конструирование ингибиторов репликации ВИЧ-1 на основе β-галактозилцерамида методами молекулярного моделирования и химического синтеза. Доклады Национальной академии наук Беларуси. Том 55. № 3. С. 70-78.

Р.С. Сергеев, А.В. Тузиков, В.Ф. Еремин. Алгоритмы анализа мутаций в первичных последовательностях белков ВИЧ-1 субтипа А. Информатика, № 3, 2011, 88-97.